Апокалипсис завтра

В последнее время все чаще звучат тревожные предсказания, что привычной нам современной медицине скоро придет конец, потому что из-за повсеместного использования антибиотиков появились супербактерии — то есть бактерии, устойчивые к ним. А это значит, что скоро мы все станем умирать от инфекций, косивших человечество в прошлые века. «Холод» разбирается, что такое супербактерии, и отвечает на вопрос, придет ли человечеству от них конец.

Помните первую сцену сериала The Last of Us? Один из героев, миколог, участник телешоу, предрекает будущий апокалипсис, пандемию неизлечимой грибковой инфекции, превращающей людей в зомби. Так вот: почти настолько же пугающие пророчества звучат в реальности, с той только разницей, что жертвам обещана всего лишь смерть, а ее виновниками будут не грибы, а бактерии — устойчивые к антибиотикам бактерии.

«Некоторые эксперты говорят, что мы возвращаемся в эру до антибиотиков. Нет. Это будет постантибиотиковая эра… Постантибиотиковая эра на деле означает конец современной медицины в том виде, в каком мы ее знаем. Обыденные недомогания и травмы, такие как больное горло или оцарапанное колено у ребенка, смогут снова убивать нас», — заявила в 2012 году Маргарет Чан, тогдашний гендиректор ВОЗ.

Угроза более чем реальна. По оценке исследователей, в 2019 году около 1,27 миллиона человек погибли из-за причин, связанных с антибиотикорезистентностью, а у 4,95 миллиона умерших находили резистентные штаммы.

Эта ползучая катастрофа едва ли не страшнее картин из The Last of Us. Смерть станет чуть ближе и чуть обыденнее — мы будем чаще умирать от послеоперационных осложнений, будет больше случаев гибели от сепсиса после травм, и в больницах люди будут чаще подхватывать инфекции, от которых не смогут избавиться.

Что это за напасть?

В 2012 году биологи из Гарварда и израильского университета Технион под руководством Роя Кишони поставили эксперимент по эволюции бактерий.

Группа сделала раму размером 60 на 120 сантиметров (они назвали ее MEGA — microbial evolution and growth arena, «арена для роста и эволюции микроорганизмов»), дно которой было покрыто слоем питательной среды для размножения бактерий — агаром. Это пространство было поделено на девять равных полос. Крайние полосы содержали только агар, но затем к центру шли полосы агара с антибиотиком — в одном случае с триметопримом, во втором — с ципрофлоксацином. В первой, «заряженной» триметопримом, полосе количество препарата было в три раза выше минимальной ингибирующей концентрации (то есть минимальной дозы, которая прекращает рост колонии бактерий или грибов), во второй — в 30 раз, в третьей — в 300, и в центральной полосе антибиотика было в три тысячи раз больше (в случае с ципрофлоксацином это были 0, 20, 200, 2000 и 20 000).

Экспериментаторы поместили в крайние полосы, свободные от антибиотика, бактерии — кишечные палочки Escherichia coli, которые начали интенсивно размножаться, образовывать колонии, но зона с антибиотиком была для них зоной смерти, поэтому первое время они оставались только в начальной полосе.

Но недолго. Спустя 44 часа в какой-то точке границы бактерии начали проникать в «отравленную» зону. Иначе говоря, появлялась бактерия-мутант, оказавшаяся устойчивой к действию антибиотика. И через 88 часов после начала эксперимента колония заполнила вторую зону, до следующей границы — с областью, где концентрация антибиотика была в 10 раз выше.

Затем, когда в этой колонии отыскался или возник штамм, устойчивый и к такой концентрации антибиотика, и эта граница была прорвана, а через 264 часа после начала опыта вся плоскость «окна» оказалась заселена колонией бактерии, которая прямо на глазах ученых научилась выдерживать воздействие антибиотика.

Точно такой же эксперимент с середины XX века в глобальном масштабе ставит все человечество. С той только разницей, что пространство для размножения новых устойчивых штаммов — мы сами, наши тела.

Откуда взялась эта проблема?

Уже во время Второй мировой войны, когда началось действительно массовое применение антибиотиков, ученые понимали, что они могут терять силу, что могут появляться новые штаммы бактерий, которые приобретут способность выдерживать воздействие антимикробных средств.

В 1945 году изобретатель первого антибиотика — пенициллина — Александр Флеминг предупреждал в своей нобелевской речи: «Нет ничего сложного в том, чтобы сделать микробы устойчивыми к пенициллину… достаточно подвергнуть их действию концентраций, которые недостаточны для того, чтобы убить их… Существует опасность, что несведущий человек может принять недостаточно высокую дозу и, тем самым подвергнув своих микробов действию нелетального количества лекарства, сделать их устойчивыми».

Собственно, здесь практически полностью описан механизм будущей катастрофы. К бактериям намного лучше, чем к людям, подходит затрепанная цитата Ницше: «Что не убивает меня, то делает меня сильнее». Если концентрация антибиотика оказывается недостаточно высокой, чтобы убить все бактерии, выжившая часть популяции адаптируется к нему, приобретает устойчивость, и антибиотик теряет силу.

Строго говоря, в этом нет ничего удивительного: любые живые существа могут адаптироваться к изменившимся условиям. Но у бактерий есть два преимущества: скорость размножения и способность обмениваться генетической информацией друг с другом.

Скорость размножения бактерий фантастически велика: например, в нормальных условиях смена поколений у кишечных палочек занимает около 20–30 минут. Для сравнения: у людей смена поколений — от рождения до появления собственного потомства — занимает около 20–25 лет.

Один из самых длинных экспериментов в истории науки был поставлен как раз на кишечных палочках: в феврале 1988 года ученые из Мичиганского университета взяли 12 одинаковых популяций Escherichia coli, чтобы проследить, как будет идти их эволюция и как будут меняться их геномы в течение длительного периода.

Эксперимент LTEE продолжается до сих пор (правда, ученым пришлось сделать паузу на время ковида: они заморозили бактерии, а затем разморозили и возобновили процесс). За это время в колониях происходило множество событий: у некоторых колоний в результате мутаций «ломались» механизмы восстановления ДНК, и частота мутаций у них резко увеличивалось, некоторые колонии резко увеличивали скорость роста, все популяции утратили способность выживать на других питательных средах, кроме тех, на которых они росли все это время. Однако для нас важно одно: за время эксперимента сменилось более 65 тысяч поколений бактерий.

Для сравнения: с момента появления Homo sapiens около 45 тысяч лет назад прошло 1800 поколений, то есть с точки зрения бактерий начало эксперимента LTEE так же далеко, как для нас — эпоха питекантропов.

Высокая скорость размножения дает бактериям отличную возможность приспособиться к любым неблагоприятным условиям, но у них есть еще один козырь — горизонтальный перенос генов, то есть способность передавать генетическую информацию не от предков к потомкам, а друг другу.

Впервые возможность такого обмена обнаружил в 1928 году Фредерик Гриффит, изучавший возбудители пневмонии — пневмококки (Diplococcus pneumoniae), — надеясь разработать вакцину. В эксперименте он последовательно заражал мышей сначала безвредным штаммом пневмококков (мыши выживали), затем болезнетворным (мыши заболевали и гибли), затем он вводил мышам болезнетворные бактерии, предварительно убитые нагреванием, — мыши чувствовали себя прекрасно. Однако затем он ввел мышам смесь из мертвых болезнетворных бактерий и живых безвредных — и эти мыши заболевали и гибли. То есть убитые бактерии каким-то образом смогли передать живым бактериям свою способность вызывать пневмонию.

У бактериальных клеток нет ядра (в отличие от эукариотических клеток, из которых состоят многоклеточные организмы, в том числе и мы с вами). У эукариот оболочка клеточного ядра защищает ДНК. У бактерий их нить ДНК «голая» и находится просто в цитоплазме — внутренней жидкой среде клетки. Причем помимо основной бактериальной хромосомы в цитоплазме могут находиться еще и так называемые мобильные генетические элементы — «свободно плавающие» фрагменты ДНК, например замкнутые в кольцо нити ДНК — плазмиды.

Бактерии могут обмениваться плазмидами и приобретать таким образом новые полезные для себя свойства.

Согласно подсчетам ученых из Института общей генетики РАН, примерно 10–20% процентов генома бактерий — это фрагменты, полученные благодаря горизонтальному переносу.

Плазмиды, которые переносят устойчивость к антибиотикам, получили специальное обозначение R-плазмиды, или R-факторы. Они содержат гены, обеспечивающие устойчивость иногда сразу к нескольким антибиотикам — до восьми разных типов, причем эти плазмиды могут передаваться между бактериями разных видов и родов.

Впервые связь между лекарственной устойчивостью и набором генов в плазмидах была обнаружена в конце 1950-х годов японскими учеными, которые исследовали лекарственно устойчивые штаммы бактерии рода Shigella, взятые у больных дизентерией.

R-факторы могут передавать от бактерии к бактерии способность вырабатывать ферменты, разрушающие антибиотики, например бета-лактамазу, которая разрушает молекулы бета-лактамных антибиотиков, в частности пенициллина или цефалоспоринов, или делать стенки клетки непроницаемыми для антибиотика.

Однако нельзя сказать, что устойчивость к антибиотикам — изобретение, возникшее благодаря человеку. Ученые находят резистентные штаммы бактерий в природе, в зонах, где заведомо не было «человеческих» антибиотиков. Например, в 2011 году канадские ученые обнаружили целый набор генов устойчивости к тетрациклину, а также бета-лактамным и гликопептидным антибиотикам в бактериальной ДНК возрастом около 30 тысяч лет, извлеченной из вечной мерзлоты.

Как мы вредим сами себе

Итак, бактерии очень быстро эволюционируют, причем передают гены не только потомкам, но и друг другу, время от времени порождая варианты, устойчивые к антибиотикам, — даже без воздействия человека. Почему же это наша проблема? Почему ее нужно решать, если она существует и без нас?

Проблема в мере и степени. Человечество создает условия для того, чтобы эволюция бактерий развивалась именно в направлении роста сопротивляемости антибиотикам — просто потому, что массово использует их.

В первую очередь это сценарий, описанный еще Флемингом: произвольное снижение доз антибиотиков, самолечение и самоназначение. В 2016 году группа ученых под руководством Ларисы Григорян исследовала (на выборке в 400 человек), как используют антибиотики жители окрестностей Хьюстона. Оказалось, что за последний год около 5% принимали антибиотики без назначения врача, многие хранят запас антибиотиков у себя в аптечках, а часть использует ветеринарные антибиотики. Причем в большинстве случаев самолечение с помощью антибиотиков просто бесполезно. «Наиболее частые расстройства, при которых пациенты прибегают к самолечению с помощью антибиотиков, — это больное горло, насморк, кашель — состояния, которые проходят без таких препаратов», — говорила Григорян.

Фото: Testalize.me / Unsplash

Надо заметить, что в Штатах продажа антибиотиков без рецепта врача запрещена, в России же, где они продаются свободно (хотя формально их продавать без рецепта запрещено), масштабы такого самолечения значительно ширe: по данным на январь 2022 года, почти половина жителей России, принимающих антибиотики, делают это без назначения врача.

Однако и абсолютно оправданное с медицинской точки зрения применение антибиотиков несет негативные последствия. Любые хирургические вмешательства, химиотерапия и многие другие виды лечения сопровождаются профилактическим приемом антибиотиков, поэтому именно больницы часто превращаются в «горячие точки», где формируются новые устойчивые штаммы бактерий.

В частности, именно с больничными условиями чаще всего связывают появление супербактерий (superbugs), устойчивых сразу к нескольким типам антибиотиков. Самый знаменитый среди них, золотистый стафилококк MRSA, только в 2017 году в США унес жизни 10 тысяч человек, причем от общего количества подхвативших эту инфекцию умирает от 30 до 40% пациентов. Поэтому и врачи, и пациенты, и те, кто навещает больных в госпитале, должны крайне тщательно соблюдать меры антисептики, так как больничный «суперштамм» может быть крайне опасен.

Еще одна «горячая точка» — канализация. Антимикробные препараты выводятся из организма людей практически в том же виде, поэтому в канализационных сетях городов фиксируются заметные концентрации антибиотиков и бактерии, которые обитают там же, постепенно приобретают устойчивость к ним.

Ученые предлагают исследовать именно сточные воды для того, чтобы контролировать степень распространения устойчивости к антибиотикам, и в 2022 году ЕС запустил большой проект по контролю устойчивых к антибиотикам штаммов с помощью мониторинга канализации.

Однако главный источник устойчивости к антибиотикам — не человеческая медицина, а ветеринарная. В сельском хозяйстве часто используются большие дозы антибиотиков просто для профилактики. «Количество антибиотиков, которые дают здоровым животным, превышает количество антибиотиков, используемых для нездоровых людей», — заявляла президент ВОЗ Маргарет Чан.

Причем фермеры добавляют антибиотики в корм скоту и птице в субтерапевтических дозах не только для того, чтобы не дать им заболеть, но и потому, что прием антибиотиков способствует росту животных. Хотя в ЕС применение антибиотиков в сельском хозяйстве постепенно сокращают, в других регионах мира их все еще широко используют.

Новости по этой теме сейчас напоминают сводки армии, которая терпит поражение: вот прорвана еще одна, возможно, последняя линия обороны, и дальше уже нет никого между врагом и нами. Только линия обороны — это еще один антибиотик последней линии, для которого отыскался устойчивый штамм. Например, ученые нашли стафилококки, устойчивые к такому последнему антибиотику — ванкомицину. Иногда бывают и обнадеживающие сводки: вот ученые смогли синтезировать новый, значительно более сильный антибиотик. Проблема только в том, что на разработку и испытания новых лекарств уходят годы и это значительно медленнее, чем скорость мутаций у бактерий.

ВОЗ пытается создать резервы на случай «прорыва обороны»: организация разделила все антибиотики на три группы, из которых третья, резервная, не должна использоваться ни в каких случаях, кроме ситуаций, когда никакие другие средства не помогли.

Мир в ближайшие годы не станет ожившей декорацией сериала The Last of Us, сползание в постантибиотиковую эру будет медленным: люди просто будут все чаще и чаще гибнуть от болезней, которые мы отвыкли считать смертельными — от пневмоний, от послеоперационных инфекций, от сепсисов. Конечно, ученые и фармкомпании будут искать и находить все новые и новые типы антибиотиков, бактерии будут приспосабливаться и к ним, и в этом перетягивании каната вряд ли можно рассчитывать на окончательную победу.

Но напряженность противостояния можно сильно облегчить для людей — если просто не использовать антибиотики при каждом насморке, выращивать животных без них и, если уж вам назначали курс антибиотиков, не бросать его на середине: нельзя допускать, чтобы в вашем собственном теле появился очередной супербаг.

Сообщение Апокалипсис завтра появились сначала на Журнал «Холод».